Effectieve en veilige wereldwijde volksgezondheidsstrategie ter bestrijding van de COVID-19-pandemie: Specifieke micronutriëntensamenstelling remt de expressie van de cel-toegangsreceptor (ACE2) van het Coronavirus.
Ivanov V, Ivanova S, Niedzwiecki A, Rath M
Dr. Rath Research Institute, San Jose, CA
SAMENVATTING
Een optimale inname van micronutriënten is de enige wetenschappelijk bewezen manier om de algemene immunologische weerstand tegen infecties te verbeteren, een feit dat in elk toonaangevend handboek van de biologie wordt gedocumenteerd. Deze studie levert wetenschappelijk bewijs dat bovendien specifieke micronutriëntensamenstellingen krachtige instrumenten zijn in de strijd tegen de COVID-19 pandemie.
Zowel SARS-CoV-2 – het virus dat de huidige pandemie veroorzaakt – als andere coronavirussen komen via een specifieke receptor, het Angiotensine-Converting-Enzym 2 (ACE2), in de lichaamscellen terecht. De ACE2-receptor komt tot uiting (expressie) in vele celtypes, waaronder longepitheelcellen en endotheelcellen van het vasculaire systeem.
Op basis van ons eerdere onderzoek dat aantoonde dat specifieke micronutriënten verschillende mechanismen van virale infecties kunnen blokkeren, hebben we de werkzaamheid van deze natuurlijke verbindingen getest in het onderdrukken van de expressie van de ACE2-receptor op menselijke endotheelcellen en epitheelcellen van de kleine luchtwegen.
Onze resultaten laten zien dat een micronutriëntensamenstelling bestaande uit vitamine C en bepaalde aminozuren, polyfenolen en spoorelementen, in staat is om deze virale ’toegangspoort’ tot het lichaam te onderdrukken onder zowel normale omstandigheden als bij inflammatie (ontsteking), zoals dat het geval is bij infecties.
Op grond daarvan zouden vitaminerijke voeding en suppletie van micronutriënten moeten worden toegepast als effectieve, veilige en betaalbare volksgezondheidsstrategieën om de COVID-19-pandemie te bestrijden en toekomstige uitbraken te helpen voorkomen. Het optimaliseren van de micronutriëntenstatus van de gehele bevolking zou de basis moeten vormen voor elke wereldwijde strategie om toekomstige pandemieën over de hele wereld, inclusief de ontwikkelingslanden, te helpen voorkomen.
INLEIDING
De coronavirus (COVID-19) pandemie: de omvang van het probleem
De Corona Virusziekte 2019 (COVID-19) is een van de grootste bedreigingen voor de mensheid in de afgelopen tijd. In veel landen van de wereld is de pandemie nog steeds aan de gang en vormt zij een aanzienlijke bedreiging voor de gezondheid van miljoenen mensen. Ondertussen wordt het leven van toekomstige generaties in gevaar gebracht door de duizelingwekkende economische kosten om deze pandemie het hoofd te bieden.
Bovendien, terwijl de mensheid nog steeds worstelt met de huidige coronaviruspandemie, waarschuwen deskundigen nu al voor een herhaling in de vorm van een ’tweede golf’ en voor toekomstige pandemieën met nog onbekende ziekteverwekkers (Wang LF 2020). Gezien de opstapelende gezondheids- en economische schade die dergelijke toekomstige gebeurtenissen de mensheid voorspelbaar zouden toebrengen, is het absoluut noodzakelijk dat we snel volksgezondheidsstrategieën ontwikkelen die het risico van toekomstige pandemieën effectief verlagen.
Voorwaarde voor een pandemie
Het uitbreken van een pandemie is afhankelijk van twee belangrijke factoren: de agressiviteit van een virus/ziekteverwekker en de sterkte van ons immuunsysteem. Een pandemie ontstaat als het immuunsysteem van de hele wereldbevolking is aangetast en niet in staat is om een agressief virus of andere ziekteverwekker te weerstaan. De enige wetenschappelijk bewezen manier voor de mens om zijn immuunsysteem in het algemeen te versterken en beter weerstand te bieden aan een veelheid van ziekteverwekkers, is door optimale voeding, in het bijzonder de inname van micronutriënten – vitamines, mineralen en andere micronutriënten – in de vorm van een vitaminerijk dieet of met voedingssupplementen.
Micronutriënten-tekort en de coronaviruspandemie
De huidige coronavirusinfectie heeft alleen maar kunnen uitgroeien tot een pandemie, omdat deze zich ‘voedt’ met een wijdverbreide, reeds bestaande pandemie: een chronisch tekort aan micronutriënten, waar honderden miljoenen mensen wereldwijd mee te maken hebben.
Alle ‘hotspots’ waar de huidige pandemie zich bijzonder snel verspreidde, bevestigden deze conclusie. Deze ‘hotspots’ omvatten ontwikkelingslanden, economisch zwakke geïndustrialiseerde landen, grote steden en metropolen, bejaardentehuizen en soortgelijke instellingen – en zelfs de bemanningen van militaire schepen die voor langere tijd op zee bleven. Al deze hotspots werden gekenmerkt door ofwel ondervoeding, ongezonde voeding of de consumptie van microvoedingsstoffenarme bewerkte levensmiddelen. De gemeenschappelijke noemer is een chronisch tekort aan micronutriënten via de voeding.
Belangrijkste mechanisme van coronavirusinfectie
De COVID-19 pandemie wordt veroorzaakt door een virus met de naam SARS-CoV-2, een lid van een groep virussen die het Severe Acute Respiratory Syndrome veroorzaken, vandaar de naam SARS. Deze besmettelijke ziekte begon als een regionale epidemie in China en verspreidde zich snel tot een wereldwijde pandemie (Poon 2020, Wang 2020, Zhu 2020).
De enige bekende cellulaire ’toegangspoort’ waarmee coronavirussen lichaamscellen kunnen binnendringen is de Angiotensine-Converting Enzyme II-receptor (ACE2) (Lan 2020, Li W 2003, Hoffman 2005, Yan 2020, Zhou 2020). Deze cel-poort wordt gebruikt door het virus dat COVID-19 veroorzaakt, en ook door andere coronavirussen die eerder een pandemie hebben veroorzaakt (Correa-Giron 2020, Wit 2016).
ACE2 is een integraal membraaneiwit dat aanwezig is op vele soorten cellen in het menselijk lichaam, met een bijzonder sterke expressie in de pulmonale (longen), cardiovasculaire (hart en vaten), gastro-intestinale (maagdarm) en niersystemen. Van de celtypes die ACE2 tot uitdrukking brengen, zijn vooral veel studies verricht met vasculaire endotheelcellen (vaatbekleding) en longalveolaire cellen (luchtwegbekleding). ACE2-expresserende cellen kunnen fungeren als doelcellen en hun verspreiding in het menselijk lichaam kan de mogelijke infectieroutes van het SARS-virus aangeven (Hamming 2004, Wan 2020).
COVID 19 – een systemische ziekte
Aan het begin van de huidige pandemie werd gedacht dat COVID-19 in de eerste plaats een besmettelijke ziekte was die de longen (longsysteem) van de patiënten aantastte. Al snel werd echter duidelijk dat het nieuwe coronavirus ook direct de endotheelcellen, de binnenste celwand van de bloedvatenwand, aantastte (Varga 2020). In vergelijking met het griepvirus, de oorzaak van de gewone griep, werden coronavirussen vaak gevonden in de endotheelcellen en COVID-19 werd geassocieerd met een negen keer hogere frequentie van microscopische bloedstolsels (microthrombi) aan de bloedvatwanden (Ackermann 2020).
Een algemene ontsteking van de endotheelcellen van het bloedvatenstelsel (endotheliitis) wordt momenteel beschouwd als een van de redenen waarom COVID-19 in wezen alle organen kan aantasten (Pons 2020, Mosleh 2020), inclusief het hart (Bavishi, 2020), de hersenen (Koralnik 2020) en andere organen. Elke effectieve therapie tegen COVID-19 moet dus niet alleen de longen maar ook het vaatstelsel efficiënt beschermen.
Beperkingen van vaccins
Momenteel is de aandacht van de wereld gericht op het vinden van een vaccin tegen de COVID-19-pandemie in de hoop dat dit vaccin niet alleen een einde maakt aan de huidige pandemie, maar ook enige bescherming biedt tegen andere pandemieën. Dat is natuurlijk niet het geval. Zelfs als een potentieel vaccin nu effectief zou blijken te zijn tegen COVID-19, zou het alleen effectief kunnen zijn tegen dit specifieke virus, en dit virus alleen. Door de wereldwijde gezondheidsstrategieën te beperken tot een COVID-19-vaccin, blijft de mensheid onvermijdelijk onbeschermd tegen een veelheid van mogelijke toekomstige pandemieën.
De dwingende noodzaak van wereldwijde gezondheidsstrategieën voor de lange termijn
Het is duidelijk dat er een grote urgentie is voor effectieve wereldwijde gezondheidsstrategieën die verder gaan dan de aanpak van de huidige pandemie. Deze langetermijn en wereldwijde gezondheidsstrategieën moeten aan de volgende criteria voldoen: 1. Doeltreffendheid tegen de huidige pandemie. 2. Doeltreffendheid bij het versterken van het immuunsysteem van de wereldbevolking om toekomstige pandemieën te helpen voorkomen – met inbegrip van pandemieën die worden veroorzaakt door nog onbekende ziekteverwekkers. 3. Veiligheid en betaalbaarheid, zodat mensen over de hele wereld hiervan kunnen profiteren; dit is vooral belangrijk omdat een wereldwijde strategie ter bestrijding van een pandemie alleen succesvol kan zijn als deze ook werkt voor de allerarmste mensen.
Onze onderzoeksredenen
In de loop der jaren hebben we met succes specifieke micronutriënten getest als natuurlijke remmers van virale infecties en hebben we gemeenschappelijke biologische doelen voor deze natuurlijke verbindingen geïdentificeerd – onafhankelijk van specifieke virale types. Onze resultaten toonden aan dat vitamine C, vooral in combinatie met andere natuurlijke verbindingen zoals lysine, groene thee-extract, quercetine en andere micronutriënten, invloed kan hebben op de belangrijkste mechanismen die in verband gebracht worden met infectie van het menselijke griepvirus H1N1 (Jariwalla 2007), vogelgriep H5N1 (Deryabin 2008), vogelgriep H9N2 in vitro en in vivo (Barbour 2009) en HIV (Jariwalla 2010). Deze micronutriënten waren effectief in het remmen van virale besmetting, vermenigvuldiging en verspreiding, en zij konden geïnfecteerde weefsels beschermen tegen infectiegerelateerde schade. Bovendien hadden deze natuurlijke componenten een betere effectiviteit in het beschermen van bijvoorbeeld met het vogelgriepvirus besmette cellen dan antivirale middelen zoals Tamiflu en Amantadine (Deryabin 2008).
We pasten deze kennis toe op de huidige pandemie en onderzochten de effectiviteit van micronutriënten in het onderdrukken van de cellulaire expressie van ACE2-receptoren – gebruikt door het coronavirus voor cellulaire toegang – in longepitheel- en vasculaire endotheelcellen.
MATERIAAL EN METHODEN
Reagentia
Alle reagentia zijn geleverd door Sigma/Millipore indien niet anders aangegeven.
Celculturen
Human Small Airways Epithelial Cells (SAEC, gekocht van ATCC) werden gekweekt in Airways Epithelial Cells groeimedium (ATCC) bij 37oC en 5% CO2. Voor het experiment werden SAEC geplateerd om collageen bedekte platen (Corning) in 100 mcL groeimedium en gekweekt tot een confluente laag gedurende 4-7 dagen.
Menselijke aorta endotheelcellen (HAEC, gekocht van Lonza) werden gekweekt in EGM-2 groeimedium (Lonza) bij 37oC en 5% CO2. Voor het experiment werden cellen geplateerd om collageen bedekte platen (Corning) in 100 mcL EGM-2 medium en gekweekt tot een confluente laag gedurende 3-5 dagen.
Celtoevoegingen
De gebruikte micronutriëntencombinatie is ontwikkeld in het Dr. Rath Research Institute (San Jose, Ca). Het mengsel opgelost in 0,1N HCl volgens het US Pharmacopeia protocol (USP 2040) werd gebruikt als basisvloeistof. Voor de experimenten werden de cellen verrrijkt met de aangegeven doses van de supplementen gedurende 3-7 dagen. De effectieve supplementenconcentraties werden uitgedrukt als miljoenste deel van de basisvloeistofconcentratie per ml (mpsc/ml). De samenstelling van de voedingsstoffen en de gebruikte doseringen in de experimenten zijn weergegeven in tabel 1. Het ontstekingsproces in SAEC-cellen werd op gang gebracht door toevoeging van 10 ng/mL humaan TNF-alfa of 100 ng/mL humaan Interleukine 6 (Sigma).
ACE-2 ELISA-test
Kweekplaten werden twee keer gewassen met fosfaat gebufferde zoutoplossing (PBS) en gefixeerd met 3% formaldehyde/0,5% Triton X100/PBS oplossing gedurende 1 uur bij 4oC, vervolgens vier keer gewassen met PBS. 200 mcL van 1% runderserumalbumine BSA, (Sigma) in PBS werd toegevoegd en plaat werd geïncubeerd bij 4oC gedurende de nacht. Rabbit polyklonale anti ACE-2 antilichamen (Sigma) werden toegevoegd aan 100 mcL 1% BSA / PBS gedurende 1,5 uur incubatie bij kamertemperatuur (RT). Na drie wasbeurten met 0,1%BSA / PBS werden de kweekplaten geleverd met 100 ul anti-rabbit IgG antilichamen geconjugeerd met horse radish peroxidase (HRP, Sigma) gedurende 1 uur bij kamertemperatuur. Na drie wascycli met 0,1%BSA / PBS werd de behouden HRP-activiteit bepaald door incubatie met 100 mcL TMB-substraatoplossing (Sigma) gedurende 20 min bij kamertemperatuur, gevolgd door de toevoeging van 50 mcL van 1N H2SO4 en optische dichtheidsmeting bij 450 nm met microplaatlezer (Molecular Devices). De resultaten worden uitgedrukt als een percentage van de toevoegingsvrije controle-testplaten (gemiddelde +/- SD, n=6). Niet-specifieke controle (kweekplaten geïncubeerd zonder anti-ACE2-antilichamen) met een gemiddelde waarde (n=6) werd van alle testwaarden afgetrokken.
Tabel 1. De geteste samenstelling van micronutriënten en concentraties
RESULTATEN
Micronutriëntensamenstelling vermindert de expressie van de ACE2-receptor
De effecten van de geteste micronutriëntensamenstelling op de cellulaire expressie van ACE2 worden gepresenteerd in figuur 1A voor menselijke aorta-endotheelcellen [HAoEC] en figuur 1B voor menselijke longcellen (kleine alveolaire epitheelcellen, SAEC).
In elk celtype was de micronutriëntensamenstelling in staat om de expressie van deze virale ‘cel-entry deuren’ op een concentratieafhankelijke manier te verlagen. De afname in ACE2-expressie voor de hoogste geteste concentratie micronutriënten was 50% in endotheelcellen en 41% in kleine luchtweg-epitheelcellen.
Fig. 1. Effect van de geteste micronutriëntensamenstelling op de expressie van ACE2 in menselijke aorta-endotheelcellen (A) en kleine luchtweg-epitheelcellen (B). Hogere concentraties van een specifieke combinatie van micronutriënten kunnen de expressie van de ACE2-receptor in menselijke aorta-endotheelcellen met 50% (A) en in menselijke kleine luchtweg-epitheelcellen tot wel 41% (B) remmen.
Micronutriënten remmen de expressie van de ACE2-receptor bij inflammatoire omstandigheden (ontsteking)
Elke infectie, inclusief COVID-19, gaat gepaard met een ontsteking. Bij ontstekingsprocessen zijn in principe biologische signaalmoleculen, cytokinen genaamd, betrokken. COVID-19 infecties gaan gepaard met een toename van verschillende inflammatoire cytokines, waaronder tumornecrosefactor alfa (TNF-α). Van TNF-α is aangetoond dat het een centrale rol speelt bij het reguleren van de cytokinecascade en is beschreven als een “master-regulator” in de aanmaak van ontstekingscytokines bij veel ontstekingsziekten.
Afb. 2. Effecten van de samenstelling van de voedingsstoffen op de expressie van ACE2 in kleine luchtweg-epitheelcellen in aanwezigheid van de ontstekingscytokine TNF- α (10 ng/ml)
De resultaten in figuur 2 laten zien dat onder normale celkweek-omstandigheden het micronutriëntenmengsel dat bij 30 mpsc wordt toegepast, de ACE2-expressie met 41% heeft geremd. Dit remmende effect was echter meer uitgesproken in de aanwezigheid van TNF-α en resulteerde in het verlagen van de ACE2-expressie met 81%. Dit betekent dat het remmende effect van deze micronutriëntensamenstelling significant werd versterkt in longepitheelcellen die werden onderworpen aan inflammatoire cytokines die geassocieerd worden met virale en andere infecties.
Betekenis van micronutriënten-synergie in de controle van ACE2-expressie
Om het effect van de geteste micronutriëntensamenstelling te valideren, hebben we ook de effectiviteit van de individuele micronutriëntensamenstellingen op het onderdrukken van de productie van de ACE2-receptor in kleine luchtwegen epitheelcellen geëvalueerd.
De resultaten in figuur 3 laten zien dat alle individuele componenten, dat wil zeggen ascorbinezuur (vitamine C), het plantaardige polyfenol epigallocatechine gallaat (EGCG), quercetine, N-acetylcysteïne als voorloper van de biologische antioxidant glutathion, evenals de natuurlijke aminozuren lysine en proline, in staat waren de expressie van ACE 2-receptor in verschillende mate te verlagen.
Het is echter belangrijk om erop te wijzen dat effectieve doseringen van deze verschillende natuurlijke verbindingen die nodig zijn om de cellulaire expressie van de ACE2-receptor individueel te verlagen, aanzienlijk hoger moeten zijn in vergelijking met de hoeveelheden van dezelfde natuurlijke verbindingen die worden gebruikt als onderdeel van de geteste micronutriëntencombinatie.
De in deze publicatie beschreven micronutriëntensamenstelling dient dus als voorbeeld van ‘synergie’, een belangrijk biologisch principe. Met synergie wordt bedoeld specifieke interacties van biologische verbindingen – hier micronutriënten – die samenwerken om een effect te bereiken dat niet haalbaar is met een van de nutriënten afzonderlijk in een specifieke dosis gebruikt. Met synergie wordt een maximaal biologisch effect bereikt door het reguleren van de celstofwisseling zonder dat grote hoeveelheden enkelvoudige bioactieve stoffen noodzakelijk zijn.
Fig. 3. Veranderingen in de expressie van ACE2 in kleine luchtweg-epitheelcellen (SAEC) in de aanwezigheid van verschillende micronutriënten die in hogere concentraties worden toegepast dan die welke in het nutriëntenmengsel (control) aanwezig zijn.
DISCUSSIE
Een nieuwe benadering om coronaviruspandemieën te bestrijden
De ACE2-receptor is de doorslaggevende structuur op menselijke lichaamscellen die bij de binding en celtoegang van coronavirussen, waaronder SARS-CoV-2, de oorzaak van de COVID-19-pandemie, bemiddelt. Onze studies bewijzen dat een specifieke samenstelling van micronutriënten de expressie van deze ‘celpoort’ in menselijke longcellen (alveolaire epitheliale cellen), alsook in vasculaire cellen (endotheliale cellen), aanzienlijk kan verminderen.
Bovendien, aangezien alle bekende coronavirussen de ACE2-receptor gebruiken voor het binnendringen van menselijke lichaamscellen, zijn de hier gepresenteerde bevindingen relevant voor het ontwikkelen van volksgezondheidsstrategieën tegen de huidige pandemie. Bovendien zouden ze ook het risico op pandemieën veroorzaakt door andere coronavirussen, zoals het Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 1 (SARS-CoV-1), het Midden-Oosten Respiratory Syndrome-Related Coronavirus (MERS-CoV), evenals toekomstige pandemieën met nieuw opkomende coronavirusmutaties, aanzienlijk kunnen verminderen.
De werkzaamheid van de micronutriëntensamenstelling waarvan hier is aangetoond dat deze de expressie van de virusbindende ACE2-receptor aanzienlijk verlaagt, kan mogelijk verder worden verbeterd door het identificeren van andere natuurlijke verbindingen die aan de samenstelling toegevoegd kunnen worden.
Onze studie bevestigt eerdere waarnemingsrapporten waar hoge doses intraveneuze vitamine C of andere individuele vitamines met succes werden toegepast in de klinische behandeling van patiënten die getroffen werden door COVID-19 (Shanghai Medical Association, 2020). Tot nu toe zijn wetenschappelijke studies die het werkingsmechanisme van dergelijke micronutriënten tegen het coronavirus vaststellen echter schaars of afwezig. Dit gebrek aan wetenschappelijke gegevens zou ook kunnen verklaren waarom micronutriënten grotendeels ontbreken in de aanbevelingen van regeringen en internationale organisaties in de strijd tegen de huidige pandemie. De resultaten die in deze publicatie worden gepresenteerd, zouden moeten helpen om deze kloof te dichten.
Voor zover wij weten is dit het eerste verslag dat wetenschappelijk bewijs levert voor de werkzaamheid van een samenstelling van natuurlijke verbindingen die het sleutelmechanisme van het coronavirus in de menselijke lichaamscellen afremmen.
Micronutriëntensynergie als sleutel
Het is opmerkelijk, dat elke component van deze micronutriëntensamenstelling – individueel – ook in staat is om de expressie van ACE2-receptoren in menselijke cellen te verlagen. Het principe van nutriëntensynergie dat in ons onderzoek wordt toegepast, bereikt het gewenste cellulaire effect met veel lagere concentraties micronutriënten dan wanneer ze individueel worden gebruikt. Het verkrijgen van hogere concentraties van individuele micronutriënten in menselijk plasma zou over het algemeen intraveneuze toediening vereisen, terwijl de nutriëntenconcentratie in de geteste samenstelling haalbaar is door optimale orale micronutriëntensuppletie.
Aanpakken van COVID-19 als een systemische ziekte met focus op het pulmonale en vasculaire systeem
Afgezien van de longen treft de COVID-19 infectie ook het cardiovasculaire systeem van besmette patiënten, omdat SARS-CoV een hoge affiniteit heeft voor het besmetten van vasculaire endotheelcellen. Dit feit draagt bij aan de bijzondere agressiviteit van de huidige coronaviruspandemie (Ackermann, 2020, Pons 2020, Mosleh 2020) en de wijdverbreide schade aan andere organen.
Het is daarom van het grootste belang om te documenteren dat de door ons ontwikkelde micronutriëntencombinatie niet alleen in staat is om de ACE 2-receptor in long (epitheliale) cellen – maar ook in vasculaire (endotheliale) cellen – te downreguleren. Dit opent de deur voor het gebruik van deze micronutriëntencombinatie, niet alleen om de longinfectie van het coronavirus te verminderen, maar ook om het cardiovasculaire systeem te beschermen tegen de schadelijke gevolgen van een dergelijke infectie.
Het bloedvatenstelsel vormt de doorvoer van deze infectie naar in principe alle andere organen van het lichaam, wat het falen van meerdere organen verklaart als oorzaak voor het hoge sterftecijfer van deze pandemie. Een aanzienlijke vermindering van de expressie van virale cel-ingangen op het oppervlak van vasculaire endotheelcellen zou moeten leiden tot een duidelijke vermindering van de verspreiding van de infectie via het vasculaire systeem, waardoor de infectie naar andere organen wordt geminimaliseerd en daardoor het sterftecijfer (mortaliteit) van geïnfecteerde patiënten duidelijk wordt verminderd.
Een antwoord op de ‘Cytokine Storm’
Het gevorderde stadium van een coronavirusinfectie wordt gekenmerkt door een wederzijdse ‘escalatie’ tussen de ziekteverwekker en het afweersysteem van het lichaam, een ‘biologische strijd’ die aan de ontsteking ten grondslag ligt. Gevorderde stadia van een coronavirusinfectie worden gekenmerkt door een overmatige ontsteking die wordt gestuurd door ontstekingscytokines. Dit omvat een upregulatie (verhoogde aanmaak) van IL-1, IL-6 en IL-10, TNF-alfa en vele andere cytokines, evenals een verhoogd aantal immuuncompetitieve witte bloedcellen zoals neutrofielen, natural killer cellen, T-helpercellen en dendritische cellen [Li G 2020, Chua 2020]. Deze intense biologische communicatie, bedoeld om de infectie te bestrijden, is beschreven als een ‘cytokinestorm’.
Aangezien het aantal tot expressie gebrachte ACE2-receptoren geassocieerd is met een verhoogde ontstekingssituatie, zou afname van het aantal geproduceerde ACE2-eiwitten ook geassocieerd kunnen zijn met een afname van de ontsteking. Om dit verband te testen, en om de werkelijke situatie te simuleren zoals die zich voordoet tijdens een coronavirusinfectie, stimuleerden we longepitheelcellen met tumornecrosefactor alfa (TNF-alfa), de hoofdregulator van de cytokinestorm (Parameswaran 2010).
Onze resultaten laten zien dat in een inflammatoire omgeving, d.w.z. in de aanwezigheid van verhoogde niveaus van TNF-alfa, micronutriënten nog effectiever zijn en de expressie van de ACE2-receptor met meer dan 80% kunnen verlagen (figuur 2). Gezien het feit dat het ACE2-eiwit niet alleen de snelheid van het binnendringen van virussen in de cellen bepaalt, maar ook betrokken is bij de actieve afscheiding van ontstekingscytokines (Li G, 2020), waardoor een pro-inflammatoir milieu in stand wordt gehouden, moeten we deze resultaten heel serieus nemen. De in deze studie geteste micronutriëntensamenstelling is duidelijk in staat om de vicieuze cirkel te onderbreken van coronavirusinfectie -> verhoogde expressie van de ACE2-receptor/verhoogde virale ingang -> verhoogde productie van ontstekingscytokines -> nog hogere expressie van de ACE2-receptor -> geavanceerde ontsteking en zo verder (figuur 4).
We kennen geen eerdere beschrijving in de wetenschappelijke literatuur van een dergelijk duidelijk effect van micronutriënten op de cellulaire ’toegangsdeuren’ van het coronavirus, met name bij ontstekingsomstandigheden. Deze resultaten maken specifieke micronutriëntencombinaties tot uitstekende kandidaten voor het onderbreken van de vaak fatale interactie tussen toenemende coronavirus-celopname en progressieve ontsteking.
Een antwoord op de ‘vrije radicalen storm’
Er bestaat een nauw verband tussen infectie, ontsteking en de productie van zogenaamde ‘vrije zuurstof radicalen’. Dit zijn zeer agressieve moleculen die onder andere door geactiveerde witte bloedcellen worden gebruikt om virussen en andere ziekteverwekkers aan te vallen en te doden. Als een infectie te lang duurt als gevolg van een zwak immuunsysteem, kan een chronisch verhoogd ‘oxidatieve stress’ niveau aanzienlijke schade aan het lichaamsweefsel veroorzaken en de infectieziekte verder verergeren. Onlangs zijn details van deze biologische “overspraak” tussen TNF-alfa en vrije zuurstof radicalen opgehelderd (Blaser 2016).
Oxidatieve stress wordt genoemd als een verzwarende factor tijdens coronavirusinfecties (Potus 2020). Deze constatering wordt ondersteund door het feit dat zowel het roken van sigaretten (Smith 2020) als luchtvervuiling (Liang 2020) – beide gekenmerkt door blootstelling aan hoge niveaus van vrije zuurstof radicalen – in verband zijn gebracht met een verhoogd risico op COVID-19. Het is absoluut duidelijk dat roken ook de expressie van ACE2-receptoren in menselijk longweefsel blijkt te verhogen (Cai 2020), wat er sterk op wijst dat dit pro-oxidatieve effect kan worden tegengegaan door middel van antioxidanten.
Verschillende ingrediënten van de hier geteste micronutriëntensamenstelling, waaronder ascorbinezuur, groene thee polyfenolen (EGCG), N-acetylcysteïne en quercetine, zijn krachtige antioxidanten. Deze eigenschappen zouden gezamenlijk verantwoordelijk kunnen zijn voor de opmerkelijke werkzaamheid van de geteste micronutriëntensamenstelling die we hier beschrijven.
Voordeel van micronutriëntencombinaties in de strijd tegen coronavirussen: Samenvatting van het wetenschappelijk bewijs
De resultaten van onze studie dragen bij tot een beter begrip van de belangrijkste ziektemechanismen die betrokken zijn bij coronavirusinfecties. De voordelen van micronutriënten om de progressie van de ziekte tegen te gaan en te kwalificeren als essentiële maatregel om toekomstige pandemieën te voorkomen zijn samengevat in Figuur 4.
Figuur 4: Wetenschappelijke onderbouwing van een verhoogde inname van micronutriënten als effectieve, veilige en betaalbare wereldwijde gezondheidsstrategie ter bestrijding van COVID-19 en – tegelijkertijd – ter voorkoming van toekomstige pandemieën.
De samenhang tussen tekort aan micronutriënten en ontstekingen, oxidatieve stress en de andere ziektemechanismen die gepaard gaan met infecties, zijn gedocumenteerd in duizenden wetenschappelijke publicaties die toegankelijk zijn op pubmed.gov en elders. Een meer gedetailleerde discussie zou verder gaan dan de reikwijdte van deze publicatie.
Een absoluut voordeel van de hier gepresenteerde micronutriëntenbenadering is de essentiële rol van micronutriënten in het versterken van het immuunsysteem, van een verhoogde productie van witte bloedcellen, tot hun versnelde migratie naar een infectie (chemotaxis) tot een verbeterd vermogen om de indringers te doden en te verwijderen (fagocytose). Geen enkel vaccin of synthetisch medicijn is in staat om de algemene immunologische respons in de verdediging tegen ziekteverwekkers in het algemeen te verbeteren.
Coronaviruspandemieën als ziekten ten gevolge van microvoedingsstoffen-tekorten
Deze studie identificeert coronaviruspandemieën als ziekten met een tekort aan micronutriënten die direct of indirect worden bevorderd door een langdurige suboptimale inname van micronutriënten. In hun rol als modulatoren van de algemene verdediging van het immuunsysteem en hun specifieke rol in het verminderen van de expressie van cellulaire ’toegangsdeuren’ voor coronavirussen, moeten deze natuurlijke bioactieve stoffen worden beschouwd als de basis voor een succesvolle controle en preventie van coronaviruspandemieën.
Deze conclusie wordt verder ondersteund door het beschikbare bewijsmateriaal over het gunstige klinische gebruik van vitamine C in COVID-19. Rapporten uit China en andere landen hebben hoge doses intraveneuze vitamine C aan patiënten met vergevorderde stadia van COVID-19 een effectieve en veilige therapie genoemd (Shanghai Medical Association 2020), met name om de ‘cytokinestorm’ te verzachten en de kritische oxygenatie-index bij patiënten te verbeteren, d.w.z. hoeveel zuurstof er via de (ontstoken) longmembranen in het bloed terechtkomt. Het voordeel van op micronutriënten gebaseerde volksgezondheidsstrategieën wordt nog duidelijker in vergelijking met conventionele opties.
Nieuwe wereldwijde volksgezondheidsstrategieën op basis van een optimaal aanbod van micronutriënten
Politieke besluitvormers over de hele wereld worstelen met het bepalen van de juiste strategie om een einde te maken aan de huidige pandemie, om hun bevolking te beschermen tegen toekomstige pandemieën – en om de economische last te beperken. Tot nu toe lag de nadruk vooral op potentiële vaccins en zogenaamde ‘antivirale’ middelen, die zowel door de meeste regeringen als door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in officiële aanbevelingen worden overwogen.
Interessant is dat de meeste vaccinontwikkelingen ook gericht zijn op het onderscheppen van de aanhechting van het virus aan de ACE2-receptor door middel van antilichamen die zich hechten aan het bindende ‘spike protein’ op het oppervlak van het virus – of de ACE2-receptor op het oppervlak van de menselijke cel. Als deze aanpak succesvol is, kan het binnendringen van het virus in de cellen mogelijk worden verminderd. Deze antilichamen zouden echter weinig of geen effect hebben op de expressie van het aantal ACE2-receptoren, omdat ze niet in staat zijn de ACE2-expressie in de celkern te reguleren. Aangezien ACE2-receptoren niet alleen de ’toegangspoort’ voor het virus zijn, maar ook verantwoordelijk zijn voor het in stand houden van de ziekte, inclusief intracellulaire virusreplicatie (Li, G. 2020), is de down-regulatie van de ACE2-receptor logischerwijs een superieure strategie in vergelijking met het eenvoudigweg (sterisch) blokkeren van de reeds tot expressie gebrachte receptoren.
Figuur 5: Vergelijking van strategieën op basis van vaccins (B) versus micronutriënten (C).
5A: Het coronavirus komt de vasculaire endotheel- en longepitheelcellen binnen via de ACE2-receptor. Het aantal receptoren dat tot expressie komt, wordt geregeld op het niveau van het cellulaire DNA in de celkern (kern).
5B: Vaccins brengen de productie van antilichamen door het immuunsysteem op gang. Indien succesvol, kunnen ze de binding van het virus aan de receptor en het binnendringen ervan in de cel verminderen. Vaccinatie zou echter een beperkt effect hebben op het aantal receptoren dat door de cellen wordt aangemaakt.
5C: Micronutriënten komen de cellen en de celkern binnen en oefenen een regulerende rol uit op het DNA die leidt tot een verminderde expressie van de ACE2-receptor op het celoppervlak. Zo worden de ’toegangsdeuren’ voor het virus niet alleen geblokkeerd door een antilichaam, maar zijn er gewoonweg aanzienlijk minder ’toegangsdeuren’ beschikbaar – of helemaal geen.
Wanneer de beschikbare zogenoemde antivirale middelen in een dergelijke beoordeling worden meegenomen, wordt het voordeel van een op micronutriënten gebaseerde strategie nog duidelijker. De meeste ‘antivirale’ middelen – inclusief het reeds geregistreerde medicijn ‘Remdesivir’ – vallen niet alleen het virus aan zoals de naam doet vermoeden, maar belemmeren eerder de vermenigvuldiging van cellen in het algemeen. Bij het gebruik van dergelijke ‘antivirale’ middelen is het bijna onvermijdelijke gevolg voor de patiënt een afname van de productie en functie van de immuuncellen, dat wil zeggen een verzwakking van de immunologische afweer. Een eerste klinische studie met dergelijke ‘antivirale’ middelen moest vroegtijdig worden beëindigd, vanwege de ernstige bijwerkingen van het geteste medicijn (Wang Y, 2020).
Tabel 2 vergelijkt de momenteel besproken strategieën van vaccins en antivirale middelen met de op micronutriënten gebaseerde gezondheidsstrategie.
Tabel 2. Vergelijking van een langetermijnstrategie voor de volksgezondheid op basis van het aanbod van micronutriënten met andere voorstellen die momenteel worden besproken, namelijk vaccins en antivirale middelen. Voor * zie het einde van de publicatie.
Deze vergelijking belicht de noodzaak voor op micronutriënten gebaseerde strategieën in de strijd tegen de huidige pandemie.
Mogelijke belemmeringen voor op micronutriënten gebaseerde strategieën voor de volksgezondheid
Het belangrijkste obstakel voor de implementatie van een effectieve, veilige en betaalbare gezondheidsstrategie op basis van micronutriënten komt van een investeringsbedrijf dat is opgebouwd rond geoctrooieerde synthetische medicijnen: de farmaceutische industrie. De lucratieve licentievergoedingen van geoctrooieerde medicijnen vormen de ‘return on investment’ voor deze industrie en vormen daarmee de basis van haar bedrijfsmodel.
Micronutriënten zijn biologisch actieve natuurlijke verbindingen die over het algemeen niet octrooieerbaar zijn. Hun brede toepassing zou derhalve een investeringsactiviteit op basis van geoctrooieerde medicijnen moeten ondermijnen. Het is niet verrassend dat de overweldigende gezondheidsvoordelen van vitamines en andere micronutriënten in het medisch onderwijs zijn verwaarloosd en vaak publiekelijk in diskrediet worden gebracht. Bovendien streeft een internationaal orgaan, de zogenoemde ‘Codex Alimentarius Commissie’, al bijna 30 jaar openlijk naar een wereldwijd verbod op het therapeutisch gebruik van vitamine- en mineraalsupplementen (Taylor 2020). Deze decennialange inspanningen om natuurlijke therapieën terzijde te schuiven, kunnen wellicht zelfs hebben bijgedragen aan de snelle verspreiding van de huidige pandemie: ze hebben misschien wel verhinderd dat mensen over de hele wereld micronutriënten kenden als een wetenschappelijk bewezen manier om hun afweer te versterken.
Gezien de humane en economische kosten van de huidige pandemie zijn de resultaten van de hier gepresenteerde studie overtuigend. Zij kunnen de weg vrijmaken voor de algemene acceptatie van micronutriënten als integraal onderdeel van de moderne geneeskunde en als basis voor preventieve gezondheidszorg. De op nutriënten gebaseerde cellulaire geneeskunde combineert brede gezondheidsvoordelen met algemene veiligheid, een argument dat niet mag worden verwaarloosd in het licht van het feit dat elk jaar tienduizenden mensen sterven aan de bijwerkingen van synthetische receptplichtige medicijnen (Light 2020).
Onbeperkte toegang tot een wetenschappelijk onderbouwde natuurlijke gezondheid moet een onvervreemdbaar mensenrecht worden.
De mensheid staat op een kruispunt. Als de mensheid geen gebruik maakt van de wetenschappelijke feiten over de overweldigende gezondheidsvoordelen van micronutriënten, zullen de gevolgen voorspelbaar zijn: Elke nieuwe pandemie zal meer mensenlevens kosten en zal de wereldeconomie verder ruïneren, en uiteindelijk het leven van toekomstige generaties zowel fysiek als economisch wurgen.
Daarom moet absolute prioriteit worden gegeven aan volksgezondheidsstrategieën die gericht zijn op versterken van het immuunsysteem van alle mensen, om de immunologische weerstand tegen een eventuele toekomstige besmettelijke indringer te vergroten. Aangezien micronutriënten de enige wetenschappelijke benadering zijn om het algemene immuunsysteem van de mens te versterken, moeten de mensen over de hele wereld deze levensreddende gezondheidsinformatie verspreiden en ervoor zorgen dat ze vrije toegang blijven hebben tot micronutriënten. De onbeperkte toegang tot micronutriënten en andere op wetenschap gebaseerde natuurlijke gezondheidsbenaderingen moet een onvervreemdbaar mensenrecht worden.
Aanvullende informatie
* Het Dr. Rath Research Institute werkt zonder winstoogmerk. Het onderzoek richt zich op het vaststellen van de gezondheidsvoordelen van micronutriënten in de strijd tegen hart- en vaatziekten en kanker, maar ook tegen infectieziekten. Voor de hier beschreven micronutriëntensamenstelling zijn octrooien aangevraagd om de knowhow te beschermen. In tegenstelling tot de medicijnenhandel, waar octrooien dienen als instrument voor de ‘return on investment’, zijn onze octrooien aangevraagd om deze kennis voor de mensheid te beschermen en te voorkomen dat ze voor andere doeleinden wordt misbruikt.
We zijn bereid om onze expertise, inclusief deze microvoedingsstofsamenstelling, kosteloos in licentie te geven aan elke overheid of publiek gecontroleerde instelling waar ook ter wereld. Deze kennis kan echter niet direct of indirect in sublicentie worden gegeven aan farmaceutische bedrijven, omdat zij er geen belang bij hebben hun lucratieve gepatenteerde middelen te vervangen door effectieve, veilige en betaalbare micronutriënten.
Als u geïnteresseerd bent in enige vorm van samenwerking, neem dan contact op met ons onderzoeksinstituut via www.drrathresearch.org.
REFERENCES
Ackermann M et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. Online ahead of print (2020). PMID: 32437596, DOI: 10.1056/NEJMoa2015432
Barbour EK et al. Standardization of a new model of H9N2/escherichia coli challenge in broilers in Lebanon. Vet Ital. 2009;45(2):317-322. PMID: 20391382.Ackermann M et al. Pulmonary Vascular Endothelialitis, Thrombosis, and Angiogenesis in Covid-19. N Engl J Med. Online ahead of print (2020). PMID: 32437596, DOI: 10.1056/NEJMoa2015432
Barbour EK et al. Standardization of a new model of H9N2/escherichia coli challenge in broilers in Lebanon. Vet Ital. 2009;45(2):317-322. PMID: 20391382.
Barbour EK et al. Alleviation of histopathological effects of avian influenza virus by a specific nutrient synergy. Int J Appl Res Vet M. 2007;5(1):9-16. Research Gate Website, website of the Dr. Rath Research Institute Website.
Bavishi C et al. Acute Myocardial Injury in Patients Hospitalized With COVID-19 Infection: A Review. Prog Cardiovasc Dis. 2020;S0033-0620(20)30123-7. PMID: 32512122, PMCID: PMC7274977, DOI: 10.1016/j.pcad.2020.05.013.
Blaser H et al. TNF and ROS Crosstalk in Inflammation. Trend Cell Biol. 2016;26(4):249-261. PMID: 26791157, DOI: 10.1016/j.tcb.2015.12.002.
Cai G et al. Tobacco Smoking Increases the Lung Gene Expression of ACE2, the Receptor of SARS-CoV-2. Am J Respir Crit Care Med. 2020;201(12):1557-1559. PMID: 32329629, PMCID: PMC7301735, DOI: 10.1164/rccm.202003-0693LE.
Chua RL et al. COVID-19 Severity Correlates With Airway Epithelium-Immune Cell Interactions Identified by Single-Cell Analysis. Nat Biotechnol. Online ahead of print (2020). PMID: 32591762, DOI: 10.1038/s41587-020-0602-4.
Deryabin PG et al. Effects of a nutrient mixture on infectious properties of the highly pathogenic strain of avian influenza virus A/H5N1. Biofactors. 2008;33(2):85-97. PMID: 19346584, DOI: 10.1002/biof.5520330201.
Gurwitz D. Angiotensin Receptor Blockers as Tentative SARS-CoV-2 Therapeutics. Drug Dev Res. Online ahead of print (2020). PMID: 32129518, PMCID: PMC7228359, DOI: 10.1002/ddr.21656.
Hamming I et al. Tissue Distribution of ACE2 Protein, the Functional Receptor for SARS Coronavirus. A First Step in Understanding SARS Pathogenesis. J Pathol. 2004;203(2):631-7. PMID: 15141377, DOI: 10.1002/path.1570.
Hofmann H. et al. Human coronavirus NL63 employs the severe acute respiratory syndrome coronavirus receptor for cellular entry. Proc Natl Acad Sci U S A. 2005;102(22):7988-93. PMID: 15897467, DOI: 10.1073/pnas.0409465102.
Huang C et al. Clinical Features of Patients Infected With 2019 Novel Coronavirus in Wuhan, China. Lancet. 2020;395(10223):497-506. PMID: 31986264. PMCID: PMC7159299, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30183-5.
Jariwalla RJ et al. Micronutrient Cooperation in Suppression of HIV Production in Chronically and Latently Infected Cells. Mol Med Rep. 2010;3(3):377-85. PMID: 21472250, DOI: 10.3892/mmr_00000268.
Jariwalla RJ et al. Suppression of influenza A virus nuclear antigen production and neuraminidase activity by a nutrient mixture containing ascorbic acid, green tea extract and amino acids. Biofactors. 2007;31(1):1-15. PMID: 18806304, DOI: 10.1002/biof.5520310101.
Koralnik IJ, Tyler KL. COVID-19: A Global Threat to the Nervous System. Ann Neurol. 2020;88(1):1-11. PMID: 32506549, PMCID: PMC7300753, DOI: 10.1002/ana.25807.
Lan J et al. Structure of the SARS-CoV-2 Spike Receptor-Binding Domain Bound to the ACE2 Receptor. Nature. 2020;581(7807):215-220. PMID: 32225176, DOI: 10.1038/s41586-020-2180-5.
Li G et al. Assessing ACE2 Expression Patterns in Lung Tissues in the Pathogenesis of COVID-19. J Autoimmun. Online ahead of print (2020). PMID: 32303424, PMCID: PMC7152872, DOI: 10.1016/j.jaut.2020.102463.
Li W et al. Angiotensin-converting enzyme 2 is a functional receptor for the SARS coronavirus. Nature. 2003;426(6965):450-4. PMID: 14647384, DOI:10.1038/nature02145.
Light, DW (2014) ‘New Prescription Drugs: A Major Health Risk With Few Offsetting Advantages’, EJS Center for Ethics, Harvard University, 27 June. Available at: https://ethics.harvard.edu/blog/new-prescription-drugs-major-health-risk-few-offsetting-advantages (Accessed: June 2020).
Mahmoodian F, Peterkofsky B. Vitamin C Deficiency in Guinea Pigs Differentially Affects the Expression of Type IV Collagen, Laminin, and Elastin in Blood Vessels. J Nutr. 1999;129(1):83-91. PMID: 9915880, DOI: 10.1093/jn/129.1.83.
Mosleh W et al. Endotheliitis and Endothelial Dysfunction in Patients With COVID-19: Its Role in Thrombosis and Adverse Outcomes. J Clin Med. 2020;9(6): E1862. PMID: 32549229, DOI: 10.3390/jcm9061862.
Nishikimi M et al. Cloning and Chromosomal Mapping of the Human Nonfunctional Gene for L-gulono-gamma-lactone Oxidase, the Enzyme for L-ascorbic Acid Biosynthesis Missing in Man. J Biol Chem. 1994;269(18):13685-8. PMID: 8175804.
Parameswaran N, Patial S. Tumor Necrosis factor-α Signaling in Macrophages. Crit Rev Eukaryot Gene Expr. 2010;20(2):87-103. PMID: 21133840, PMCID: PMC3066460, DOI: 10.1615/critreveukargeneexpr.v20.i2.10.
Pons S et al. The vascular endothelium: the cornerstone of organ dysfunction in severe SARS-CoV-2 infection. Crit Care. 2020;24(1):353. PMID: 32546188, PMCID: PMC7296907, DOI: 10.1186/s13054-020-03062-7.
Poon LLM, Peiris M. Emergence of a Novel Human Coronavirus Threatening Human Health. Nat Med. 2020;26(3):317-319. PMID: 32108160, DOI: 10.1038/s41591-020-0796-5.
Potus F et al. NOVEL INSIGHTS ON THE PULMONARY VASCULAR CONSEQUENCES OF COVID-19. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. Online ahead of print (2020). PMID: 32551862, DOI: 10.1152/ajplung.00195.2020.
Shanghai Medical Association (2020) ‘Expert consensus on comprehensive treatment of coronavirus disease in Shanghai 2019’, COVID-19 World News, 4 March. Available at: https://covid19data.com/2020/03/04/expert-consensus-on-comprehensive-treatment-of-coronavirus-disease-in-shanghai-2019/ (Accessed: April 2020)
Smith JC et al. Cigarette Smoke Exposure and Inflammatory Signaling Increase the Expression of the SARS-CoV-2 Receptor ACE2 in the Respiratory Tract. Dev Cell. 2020;53(5):514-529.e3. PMID: 32425701, PMCID: PMC7229915, DOI: 10.1016/j.devcel.2020.05.012.
Tai W et al. Characterization of the receptor-binding domain (RBD) of 2019 novel coronavirus: implication for development of RBD protein as a viral attachment inhibitor and vaccine. Cell Mol Immunol. Online ahead of print (2020). PMID: 32203189, DOI: 10.1038/s41423-020-0400-4.
Taylor, PA (2020) ‘The Codex Alimentarius Commission: The Facts That Everyone Needs To Know’, Dr. Rath Health Foundation, 5 June. Available at: https://www.dr-rath-foundation.org/2020/06/the-codex-alimentarius-commission-the-facts-that-everyone-needs-to-know/ (Accessed: June 2020).
Yan R et al. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science. 2020;367(6485):1444-1448. PMID: 32132184, DOI: 10.1126/science.abb2762.
Vlahos R et al. Inhibition of Nox2 Oxidase Activity Ameliorates Influenza A Virus-Induced Lung Inflammation. PLoS Pathog. 2011;7(2):e1001271. PMID: 21304882, PMCID: PMC3033375, DOI: 10.1371/journal.ppat.1001271.
Varga Z et al. Endothelial cell involvement and endotheliitis in COVID-19. Lancet. 2020;395(10234):1417-1418. PMID: 32325026, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30937-5.
Wan Y et al. Receptor Recognition by the Novel Coronavirus from Wuhan: An Analysis Based on Decade-Long Structural Studies of SARS Coronavirus. J Virol. Online ahead of print (2020). PMID: 31996437, DOI: 10.1128/JVI.00127-20.
Wang C et al. A novel coronavirus outbreak of global health concern. Lancet. 2020;395(10223):470-473. PMID: 31986257, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30185-9.
Wang LF et al. From Hendra to Wuhan: what has been learned in responding to emerging zoonotic viruses. Lancet. 2020;395(10224): e33–e34. PMID: 32059799, PMCID: PMC7133556, DOI: 10.1016/S0140-6736(20)30350-0.
Wang Y et al. Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet. 2020;395(10236):1569-1578. PMID: 32423584, PMCID: PMC7190303 DOI: 10.1016/S0140-6736(20)31022-9.
Wit E et al. SARS and MERS: recent insights into emerging coronaviruses. Nat Rev Microbiol. 2016;14(8):523-34. PMID: 27344959, DOI: 10.1038/nrmicro.2016.81.
Zhou P et al. A Pneumonia Outbreak Associated With a New Coronavirus of Probable Bat Origin. Nature. 2020;579(7798):270-273. PMID: 32015507, PMCID: PMC7095418, DOI: 10.1038/s41586-020-2012-7.
Zhu N et al. A novel coronavirus from patients with pneumonia in China, 2019. N Engl J Med. 2020;382(8):727-733. PMID: 31978945, DOI: 10.1056/NEJMoa2001017.
Bron: